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前言

本文报道了自闭症相关障碍的基因治疗进展，但是更加报道了几位母亲为了自己的孩子所做的艰辛努力。

基因治疗技术无疑是现在最热门的生物学领域之一，其中基于CRISPR的基因编辑技术获得了年的诺贝尔奖。人们对这个技术在医疗上的应用有着很大的憧憬。但是，基因治疗在临床应用上，还需要更多的突破，在伦理上也存在一定的挑战。

基因治疗，首先需要明确基因基础。本文报道的天使综合征，雷特综合征和脆性染色体综合征都具有明确的单基因基础，获得了突破性进展。但是，其潜在的安全性，依然是问题。而对大多数自闭症类型，依然没有明确的基因基础。

对于自闭症的基因治疗，可以期待，但是不能等待（果壳网说的“基因治疗破解自闭症”哪里错了？）。

——美国丫丫爸爸

LydiaDenworth

纽约的自由撰稿人，科普作者。

BrendanBorrell

纽约布鲁克林的作家，他的作品曾发表于《彭博商业周刊》，《科学美国人》等。

天使综合征的基因治疗是最可能接近成功的、针对单基因造成的自闭症相关障碍的治疗方案

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AllysonBerent是纽约市的一位专业兽医。她医术精湛，擅长治疗宠物们的各种疑难杂症。有时候，实在没有合适的治疗方案，她就钻研出来一个方案。小猫小狗几乎是她生活的全部——直到6年前，她第二个女儿出生。

婴儿期的Quincy看起来健康和快乐。她很早就会微笑，经常咯咯地笑。但是，在她出生后的头几个月内，她就一直没能达到很多发育的里程碑：10个星期的时候，她没有眼睛对视。当她的父母拿着玩具逗她时，她却只是空洞地看着。她有进食障碍。俯卧的时候，她却抬不起来头。

医生不断地告诉Berent夫妻要有耐心，但是夫妻俩坚持要做基因测试：在7个月的时候，他们的女儿被诊断有天使综合征。这是一种神经发育障碍，人群发病的几率是分之一。

多数天使综合征人士有严重的智力障碍。他们永远不能说话，也不能独立生活。他们会发生癫痫，肠胃也有问题，睡眠和进食都有障碍。由于平衡能力和运动能力不足，他们一般或者几乎不能行走。许多天使综合征人士也符合自闭症的诊断。

在女儿被诊断的几天之内，Berent就定下了新的目标：治愈Quincy。具有医学背景的她，很容易就厘清了天使综合征的相关科学研究。她发现，天使综合征是由于UBE3A基因缺失或者变异，致使大脑缺乏对其健康功能非常重要的蛋白质。每个人都从父母基因中分别继承了一个UBE3A基因拷贝，但是，遗传自父亲的那份拷贝一般是不激活的。大约70%的天使综合征患者，缺失了从母亲那里继承的那份拷贝，因而无法表达UBE3A蛋白。其他的天使综合征患者中，遗传自母亲那份拷贝，有一个很小的变异，同样致使该基因无效表达。

为了获取更多知识，Berent在医学杂志数据库网站，PubMed建立了账号，设置“Angelman”为关键词以得到相关资料推送。很快，年12月，一篇论文被推送到她的电子邮件。这篇论文提出了一个大胆的治疗方案：在小鼠模型中，用一小段RNA结合到DNA上，可以激活沉默的UBE3A基因拷贝。这个被激活的遗传自父亲的拷贝可以逆转小鼠的记忆问题。Berent推想，这个治疗会不会对Quincy有效呢？“我从此开始了新的征程，确保Quincy能得到同样的治疗。”

今年3月，一名天使综合征的孩子，接受了与小鼠实验相类似的第一剂药物治疗。这个称为GTX-的药物，是由一家名为GeneTx生物治疗公司提供的，这家公司正是Berent和其他天使综合征孩子的家长创立的。Berent同时与一家基金会合作，以加速其他治疗方案的研究。这些方案都是试图提升缺失的UBE3A蛋白的表达水平——也是天使综合征的核心问题。

GTX-是一系列基因治疗方案中，最快进入市场的。基因治疗能够取代、修复、激活或者沉默造成某种障碍的一段基因序列，而不是单纯去改善症状。传统意义上的“基因治疗”是特指基因替代的治疗方式，但是，随着越来越多的方法表现出治疗的曙光，“基因治疗”现在泛指一切针对DNA或者RNA的治疗方式。

基因治疗现在开始进入自闭症领域，而天使综合征的临床试验就是一个希望的信号。医院的神经和遗传学家，TimothyYu认为，“如果这个领域出现一个成功的个案，将彻底改变我们一直坚持自闭症的遗传学试验。这将会让我们认为，如果你可以明确某个疾病的基因基础，你就可以针对性地治疗病因，来提高孩子的生活质量。”

其他公司也在研发与GTX-类似的天使综合征的基因治疗方法。8月底，Roche启动了一项天使综合征的临床试验，而Ionis制药公司和Biogen的方案也将很快进行人体试验。雷特综合征是另一个与自闭症相关，单基因导致的障碍。最早明年初，针对雷特综合征的第一个基因治疗将进入临床。其他与自闭症相关的症状，脆性染色体综合征和结节性硬化症的一系列基因治疗方法也正在进行动物实验。这些治疗都是针对单基因障碍的，但是，从这些试验中得到的经验，能够应用到其他的相关障碍中，包括自闭症这样的由多基因造成的障碍。

和所有的早期临床试验一样，最初GeneTx治疗的临床试验也是为了评估该方法的安全性。他们给这个试验取了一个很卡通的名字，KIK-AS。一开始只准备招聘20名受试儿童，计划到年进行大规模临床，进行有效性评估。即使临床结果通过第一轮试验，依然不能保证其有效果，或者只能说，只有在出生甚至还是胎儿期开始治疗才可能会有效。

换句话说，对于Quincy来说，她已经错过了治疗时机。Berent对此有清醒的认识，但是一直保持乐观态度。她说，“我认为这个治疗可能是革命性的。”

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广泛的影响

就在几年前，谈论治疗天使综合征这样的遗传性疾病还让人觉得奇怪——甚至是不负责任的。没有人愿意给家庭一个虚假的希望。这类障碍的治疗早就已经一地鸡毛了。基于大脑的疾病本来就够复杂了，而将基因治疗的药物送入大脑还有一个天然的挑战：保护大脑不受有害物质侵害的血脑屏障（译注：血脑屏障是指在血管和大脑之间有一种选择性地阻止某些物质由血液进入大脑的“屏障”），使得将药物送达到大脑变得更加复杂。

但是，和大多数自闭症的机制不一样，天使综合征、雷特综合征和脆性染色体X综合征，至少在理论上，有明确的靶点。这些障碍都是单基因的障碍，造成特异性的蛋白质表达太多，或者太少。

传统的基因治疗是将一个完整有效的基因，引入患者的细胞中，以代替缺失或者变异的基因。一般的做法是，将健康的基因插入病毒中，并将其注入人体。病毒感染细胞，带着新的基因一起进入细胞，使其表达出所缺失的蛋白。在年，美国FDA批准这种方法，用于治疗失明和两种癌症，之后，还批准了另外两个基因治疗。

其中的一种治疗方法，onasemnogeneabeparvovec(商品名Zolgensma),用于治疗一种名为脊髓性肌肉萎缩症的神经退行性障碍。这种障碍在生命的早期就造成运动神经元的死亡。严重的患者一般无法活过自己的两岁生日，轻微的也是一辈子也无法站立行走。但是，经过一次Zolgensma治疗，幼儿的运动神经元就获得了一个完好的基因，代替变异的基因，提高细胞的成活率，并延缓症状。去年，FDA批准了这个治疗方案，适用于2岁以下幼儿。这个方法证明了基因治疗药物可以穿过血脑屏障，有效地进入大脑。这是通过一种被称为AAV9的腺体病毒实现的。

传统的基因治疗方法，还未曾用于天使综合征和其他基因形式的自闭症的治疗。但是，在脆性染色体综合征的小鼠模型中，研究者已经成功地将替代基因注入小鼠中，表达所缺失的蛋白质。加拿大多伦多大学的药物学教授，DavidHampson在年发表的研究表明，这个治疗减缓甚至反转了小鼠的运动能力和焦虑问题。Hampson正在与生物技术公司合作，将这个治疗应用到脆性染色体综合征的人群（脆性染色体综合征是一种遗传性的智力障碍）。他指出，“目前，要求这个方法进入临床试验的呼声很大。”

其他处于研发中的治疗方案，则致力于控制基因表达，从而控制细胞中蛋白质的含量，而不仅仅是修复突变的DNA序列。在所有的基因治疗方案中，像GeneTx这种方案，是将一小段修饰过的DNA或者RNA（称为反义核苷酸）导向到RNA序列，从而改变或者抑制其表达为蛋白质。这个方法的一大优点是，这些分子就像一个开关，可以根据需要启动或者抑制相关蛋白质的表达。

GTX-的作用是，开启被抑制的、遗传自父亲的UBE3A基因表达，也就是抑制本身的抑制机制，从而激活该基因。

三年前，还没有Zolgensma的时候，FDA就已经批准了一个治疗脊髓性肌肉萎缩症的反义核苷酸（nusinersen，商品名为Spinraza）。该药物直接注射进脑脊液中，结合到第二个运动神经元基因的RNA上，像Zolgensma一样，同样表达出所缺失的蛋白质。这个药物与RNA的结合，改变了RNA的表达机制，从而产生了所必需的蛋白质。

但是，这个药物并没有纠正脊髓性肌肉萎缩症的基因缺陷，而是补充其必须的蛋白质。因此，接受Spinraza治疗的1万多名世界各地的患者，必须每4个月就接受一次药物注射。许多患者因此重新获得并保持了站立的能力，头也能抬起来，甚至能够行走。根据年的初步临床试验结果，如果能够尽早介入，该药物可能预防儿童出现严重的症状，甚至预防该疾病的发生。

另外一种策略是，运用结合DNA的锌指蛋白来激活特定基因的表达。今年7月，加州Brisbane的Sangamo医药治疗公司与诺华制药达成7亿2千万美元的合作协议，共同开发治疗方法。该方法能够激发与自闭症和智力障碍相关的3个基因的表达，但是，Sangmo拒绝透露哪三个具体的基因。

基因编辑也可能用于抑制基因表达，甚至修复不必要的变异。神经递质谷氨酸的受体基因，mGluR5被认为与脆性染色体综合征和自闭症相关。在一项研究中，科学家使用CRISPR/CAS9基因编辑技术，来破坏mGluR5受体的表达。另一个非常有前景的天使综合征产前治疗方案中，使用同样的基因编辑技术，专门破坏抑制UBE3A表达的RNA。在一项尚未发表的研究中，研究者将带有CRISPR复合物的病毒注入胎儿期的小鼠大脑中，发现促进了一些UBE3A在神经元中的表达。研究负责人，北卡大学教堂山分校的神经学教授MarkZylka说，“这个效果非常的好，而且有效性持续时间很长。”

尽管各种治疗策略都很有前景，但是，当试验对象从小鼠上升到人体时，结果往往令人失望。一个最明显的例子是，靶向mGluR5的治疗脆性染色体综合征的方案。该方法在高达40个实验室进行的小鼠试验中，取得了非常良好的结果，但是在人体临床试验时却失败了。芝加哥Rush医学中心的儿童神经学家，ElizabethBerry-Kravis失望地说，“这看起来是能够应用到人体的完美药物，怎么可能失败呢？”然而，它确实失败了。

总结失败的教训时，Berry-Kravis认为，这个临床试验的设计有错误——部分原因是，受试对象是成年人和青少年，但是，最可能受益的应该是儿童。Berry-Kravis指出，“在发育障碍中，重点总是应该