白癜风会传染 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6860381.html整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯
免疫治疗已经进入2.0时代，对精准免疫治疗的探索成为临床上新的研究热点。精准免疫治疗离不开生物标志物的指引。肿瘤突变负荷（TMB）作为新型免疫疗效预测标志物，在免疫治疗中的应用探索从未止步。那么，TMB作为免疫疗效预测标志物经历了哪些研究历程？其在肠癌免疫治疗上的疗效预测价值如何？未来，TMB用于肠癌免疫治疗需要突破哪些瓶颈、有何新的展望？有幸邀请到医院的陈功教授，针对上述问题展开了详实的分享。
陈功教授医院结直肠科副主任中国临床肿瘤学学会（CSCO）常务理事兼副秘书长亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员中国临床肿瘤学学会（CSCO）结直肠癌委员会常委中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员中国医师协会外科医师分会MDT专委会常委兼副秘书长全国胃肠道间质瘤专家组组成员~年度ASCO学术委员会委员欧洲肿瘤学学会会员《中外胃肠外科杂志》编委《癌症》杂志特约审稿专家《肿瘤研究与临床》杂志特约审稿专家欧洲AnnalsofOncology杂志中文版编美国TheOncologist杂志中文版编委
几经磨砺，TMB作为免疫疗效预测因子的探索历程
陈功教授：TMB和免疫治疗的第一次“邂逅”发生在年，在黑色素瘤患者中发现TMB与CTLA-4抗体治疗疗效之间存在相关性。年下半年，研究又发现TMB可以预测非小细胞肺癌（NSCLC）接受PD-1单抗的疗效。然而，此时确定TMB需要进行全外显子测序（WES），耗时费力，阻碍了其研究进程。
年，FMI首次推出了以FoundationOne（F1）左右个基因为基础的TMB检测产品，使得TMB检测不再遥不可及，使TMB检测从实验探索型研究向临床商业化应用迈出重要一步。年，FMI公布的10万例癌症患者F1基因检测数据分析研究，进一步验证了F1评估TMB与WES的一致性。研究还发现高TMB和PD-L1高表达之间的重叠较少，但高TMB（TMB-H）与微卫星高度不稳定性（MSI-H）之间有部分重叠，83%的MSI-H型患者同时也是TMB-H，但只有16%的TMB-H样本同时为MSI-H。这些结果提示TMB是区别于PD-L1以及MSI的标志物，可以更多地筛选到适宜免疫治疗的患者。
随着F1检测平台带来的TMB检测简化，对TMB的研究越来越多。多个临床研究数据分析发现，TMB对27种肿瘤类型的免疫治疗有显著的预测作用，为TMB泛癌种治疗探索打下了基础。年年底，肿瘤精准医疗领域终于迎来了首个获批的商业检测TMB的基因检测Panel：FoundationOne?CDx（F1CDx）成为了首个泛瘤种伴随诊断产品，覆盖了个基因以及两个预测免疫检查点抑制剂疗效的分子标记MSI和TMB。随后CheckMate研究使用F1CDx作为TMB伴随诊断，发现高TMB患者接受免疫双药联合对比化疗具有显著的无进展生存期优势，为TMB作为疗效预测标志物提供了前瞻性证据。年，泛癌种KEYNOTE-研究发现帕博利珠单抗在TMB-H（≥10mut/Mb）人群中的客观缓解率（ORR）达到29%。基于这一研究结果，美国FDA批准了帕博利珠单抗单药用于治疗不可切除或转移性的TMB-H（TMB≥10mut/Mb）型成人和儿童实体瘤患者治疗，F1CDx为本次共同获批的伴随诊断检测方法。这一获批是继MSI/dMMR之后第二个肿瘤免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物获批，进一步扩大了免疫治疗的适应证人群。
一箭双雕，TMB在dMMR/MSI-H型肠癌和MSS型肠癌免疫治疗上兼具预测功能
陈功教授：年5月，帕博利珠单抗获批用于MSI-H/dMMR型实体瘤治疗；年8月，纳武利尤单抗±伊匹木单抗获批用于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌（CRC）。随着这两项免疫治疗方案的获批，开启了转移性结直肠癌（mCRC）患者免疫治疗的元年。由此，mCRC患者的治疗也进入了根据MMR/MSI状态进行分类治疗的精准临床实践模式。目前，免疫治疗在dMMR/MSI-H型CRC患者中的疗效已经得到多项研究证实。可以说，CRC患者免疫治疗已经进入后MSI时代，在新的时代背景中，如何进一步优化CRC患者免疫治疗的疗效呢？我们需要进一步寻找新的疗效预测标志物。TMB作为新型免疫疗效预测因子，已经在多个瘤种免疫治疗中显示出非常好的预测功能。那么，在dMMR/MSI-H型CRC患者和微卫星稳定（MSS）型CRC患者中，TMB分别有何预测功能呢？
虽然dMMR/MSI-H型CRC患者接受免疫治疗的疗效较好，但仍然无法达到%的有效率。在MSI-H患者中，相对低的TMB，是否是免疫疗效差的标志物呢？年一项发布在AnnalsofOncology杂志的探索性分析发现，TMB可以识别MSI-HmCRC免疫疗效无效患者。研究纳入22例接受PD-1/L1抑制剂治疗的MSI-HmCRC患者，7例患者完全缓解（CR），8例部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），6例进展（PD），ORR为68%。TMB分析显示，获得CR/PR患者的中位TMB明显高于SD/PD患者，最佳区分疗效TMB的cut-off值为37～41mut/Mb。此外，TMB高低还可以预测MSI-HmCRC患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。
在MSS型患者中，TMB也可以帮助筛选从免疫治疗获益的人群。一方面，研究发现，高TMB大多都发生在POLE/POLD1突变的CRC患者中。POLE/POLD1突变作为新的免疫疗效预测标志物，可以有效预测接受免疫检查点抑制剂治疗患者的生存预后。另一方面，TMB本身也有助于甄别能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的MSS患者。年ASCO大会上发布的CCTGCO.26研究中，以TMB28mut/Mb作为cut-off值，在TMB28mut/Mb的患者中，Durvalumab+Tremelimumab对比安慰剂并未观察到显著生存获益；但在TMB≥28mut/Mb的患者中，Durvalumab+Tremelimumab相比于安慰剂，可以显著改善OS。此外，在免疫治疗联合靶向治疗的REGONIVO研究中，也发现TMB有助于甄别免疫联合治疗的潜在获益者。
前路漫漫，TMB在肠癌免疫治疗预测上的应用困境和展望
陈功教授：虽然TMB作为免疫治疗疗效预测标志物已经历经了多年的探索，也取得了很强的研究证据，但TMB检测本身还面临着一些问题。首先，并不是所有的mutation都可以作为neoantigen，而后者可能更具价值，目前尚无科学的方法鉴别neoantigen。其次，作为定量性的标志物，其cut-off值的界定尚未确定。此外，高TMB和低TMB的cut-off值在不同瘤种之间、甚至同一瘤种的不同研究之间都有可能不同。TMBcut-off值的变异性，给临床检测提出了更高的要求，这就需要我们在获批每个适应证时，都需要对TMB检测进行临床验证。值得期待的是，随着中国肿瘤免疫治疗的火热开展，也推动着检测行业标准的建立。目前，中国监管机构已经开始着手TMB检测方面的标准化考量，并在年10月推出TMB检测国家参考品和参考品说明书，从国家层面制定官方标准。这必将推动TMB检测行业的标准化和规范化。最后，相比于其他瘤种，肠癌免疫治疗尚处于起步阶段，TMB作为疗效预测标志物在肠癌免疫治疗中的研究证据相对有限，有待更多前瞻性研究的探索和支持。
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