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尿毒症毒素分类及其在肾衰竭中的作用

MitchellH.Rosner1,ThiagoReis2,3,FaeqHusain-Syed4,RaymondVanholder5,ColinHutchison6,7,PeterStenvinkel8,PeterJ.Blankestijn9,MarioCozzolino10,LaurentJuillard11,12,KianoushKashani13,ManishKaushik14,HidekiKawanishi15,ZiadMassy16,17,TammyLisaSirich18,19,LiZuo20,ClaudioRonco21,22

摘要

我们对尿毒症储留溶质(uremicretentionsolutes)认识的进步，以及血液透析膜和其他旨在清除尿毒症储留溶质的技术的改进，为重新处理尿毒症毒素的定义和分类提供了机会。我们召开了这次共识会议，在综合考虑尿毒症储留溶质的物理化学特性和透析清除模式及其与临床症状和结果的联系的基础上，为更新的定义和分类方案提出建议。主要重点是通过血液透析清除尿毒症储留溶质。确定不同类别尿毒症储留溶质的代表性生物标志物及其与临床症状和结果的相关性，可能会促进个性化和有针对性的透析处方，以改善生活质量、发病率和死亡率。此外，还对未来的研究领域提出了建议，旨在提高对尿毒症溶质的认识，改善CKD患者的预后。

关键词：尿毒症透析中间分子定义分类

背景

　尿毒症是一个广泛的术语，被不同程度地用来描述随着肾功能减退而出现的代谢废物(如尿素)的堆积。伴随着代谢废物的储留，晚期肾病患者通常会出现一系列的症状，包括恶心、呕吐、疲劳、厌食、肌肉痉挛、瘙痒、精神状态改变等，从而导致生活质量下降，发病率和死亡率过高。鉴于晚期肾脏疾病的代谢废物储留，人们对使用透析技术清除这些物质产生了很大兴趣，希望症状和结果也能得到改善。然而，这个目标只实现了一部分，肾病患者的预后仍然不理想。尽管我们对尿毒症所积累的溶质有了更多的了解，但人们越来越多地认识到，透析处方(包括血液透析和腹膜透析)可能无法有效清除这些溶质。此外，技术的进步，如新型血液透析膜的开发和高效血液滤过的能力，能够从体内清除质量约为50kDa的分子[1]。此外，还在开发其他新技术，以清除随着肾脏功能异常而堆积的毒素[2]。

　鉴于这些进展，我们召开了这次专家会议，以确定尿毒症储留溶质和毒素的定义和分类的局限性。该领域的专家负责全面审查目前尿毒症储留溶质的定义和分类，并提出了几个关键问题和建议，以更好地定义这些毒素，并为改善结果绘制未来的研究。

材料和方法

　会议主席(ClaudioRonco)确定并邀请了代表尿毒症和尿毒症领域专家的各种临床医生和研究人员参加。此外，还根据管理共识过程的经验选择了一些人。会议在年11月30日至12月2日的3天内以虚拟(在线)方式举行，并在随后的几周内举行额外的小组会议。这次共识会议采用了改良的德尔菲法(DelphiMethod)来达成共识，如前所述[3]。

　本次共识会议首先进行了会前综合文献检索和科学证据评估，以确定尿毒症和尿毒症毒素的关键主题。会议参与者被分为三个工作小组(补充表1)，负责处理以下主题：对目前尿毒症储留溶质的定义/分类的局限性进行批判性评价；更新尿毒症储留溶质和维持性血液透析领域相关分子的定义和分类的理由；以及提出尿毒症和血液透析中相关溶质的新分类。文献检索是通过美国国立卫生研究院的PubMed平台进行的。各个工作小组在三次在线全体会议上向与会者展示了他们的成果，以进行辩论、讨论和建议修订。此外，还为所有关键领域提出了研究建议。然后，在所有与会者参加的视频会议上对最终成果进行了评估和汇总，并达成了共识建议。关于方法的详细描述见补充方法。

重新定义尿毒症毒素

理论依据

　年，欧洲尿毒症毒素(EUTox)工作组提出了将有机溶质归类为尿毒症毒素的五个标准(图1，左栏)[4]。考虑到有关无机溶质及其与其他相关溶质不同的透析内去除模式的现有文献，这些标准中不包括无机溶质(如水、钾、钠、镁、磷酸盐）。

　目前对尿毒症毒素的看法包含了许多在肾衰竭期间被储留的溶质，它们具有不同的生理化学特性以及对生物系统不同的不利影响[5]。此外，溶质的毒性存在差异，这取决于是单独研究一种溶质还是与其他溶质一起研究，这些溶质可能以复杂的方式相互作用[6,7]。此外，与蛋白质结合的溶质在与各种血浆蛋白的结合时其亲和力表现出很大的差异[8,9]，毒性可能是由这些溶质的游离部分或总浓度来施加的[10]。原则上，只有当选择性清除与改善疗效与症状有关时，才能获得特定溶质毒性的无可争议的证明，但这种研究只针对少数尿毒症毒素[10]；在这些病人中，毒性的证明很少是明确的，可能是因为特定毒素的作用可能被其他溶质的作用所取代，这些溶质可能以各种方式相互作用[11]。

　到年，EUTox列出了种尿毒症储留溶质[4,8]。新的技术使名单得以扩大，形成了比最初认识到的更全面的尿毒症毒性的情况[6,11,12]。在这种情况下，有人提出了一个问题，即目前的尿毒症毒素的定义是否可以保持或需要修改。我们的结论是，有必要进行修改，以适应该领域的新进展，特别是随着较新的血液透析技术的发展。图1总结了目前的定义、该定义的术语限制以及拟议的更新。

建议

　1.我们建议目前尿毒症的定义应该在术语上进行调整，以考虑到该领域知识的增长(图1)。

　2.我们建议该定义的范围应继续限于有机溶质。

尿毒症毒素的物理化学分类

理论依据

　年，EUTox根据尿毒症毒素在血液透析过程中影响清除的物理化学特性对其进行了分类。这种分类的灵感主要来自于需要在治疗性清除方法的框架内简化和组织尿毒症的概念，主要是通过血液透析。这些类别包括低分子质量的水溶性小化合物(Da)、与蛋白质结合的溶质和所谓的中间分子(≥Da)[13]。值得注意的是，中间分子这一术语是一个错误的说法，因为它指的是低分子量的肽类。该术语的部分灵感可能来自于提出中间分子假说时使用的血液透析膜的清除模式[14]。

陈述1.目前尿毒症毒素的理化分类没有充分解决或反映当前/现代血液透析技术(吸附、对流和扩散机制)如何清除毒素。

　目前的生理化学分类可以被认为是人为的，因为尿毒症溶质的分子量是连续的，任何基于分子量的划分都是任意的[10]。此外，这些尿毒症溶质的蛋白质结合程度是可变的，使任何仅以分子量为基础的模式变得复杂。然而，由于血液透析仍然是降低晚期肾脏病中尿毒症毒素浓度最常用的治疗策略，最实用的分类方法是基于血液透析的清除模式原则，注意它只适用于传统的血液透析，而不适用于腹膜透析或偏离典型的每周三次4小时的血液透析时间框架[15,16]。同样值得注意的是，最初的分类没有考虑到溶质在体内的隔室分配(