引言

当前胃癌的诊疗手段仍以手术切除为主，针对于对于晚期胃癌的有效治疗药物并不多，治疗效果亦不理想。免疫+VEGF靶向组合已在肝癌等领域取得了不俗成果，这样的的成功是否能在晚期胃癌患者身上得到复制？一面是强强联合的美好憧憬，一面是毒性炸弹和治疗噱头的担忧，免疫+VEGF靶向治疗在胃/食管癌（EC）的潜力究竟在哪？AnwaarS等人通过对既往研究数据的分析，为我们揭示了免疫+VEGF靶向治疗在GC/GEJC领域的机遇和挑战（JHematolOncol，IF：11.06）。

1.背景现状

尽管PD-1/PD-L1受体抑制剂已证明对失配修复/微卫星（MMR/MSI-H）的局部晚期和转移性胃癌（GC）和胃食管结合部癌（GEJC）患者具有显著疗效，但现有研究并未表明非MSI-H患者亦能从免疫检查点抑制剂（ICO）中获益。基于此，目前越来越多的研究者意从免疫联合的角度出发，探寻联合ICO联合分子靶向药物能否为非MSI-H患者带来福音。众所周知，肿瘤微环境（TME）的免疫抑制是当前内科治疗的最大阻力。TME免疫抑制表现为调节性T细胞（Treg）、骨髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞的表达浸润增高，致使免疫效应细胞活性降低。TME建立的生物学机制非常复杂，但其中最需要了解且最重要的机制便是TME与新血管生成的紧密相关性。血管内皮生长因子（VEGF）是一种由局部组织缺氧和酸中毒诱导出的细胞因子，它不但可通过对血管系统的促生成作用来间接阻碍免疫效应细胞发挥抗肿瘤作用，还具有直接的免疫抑制性。例如：VEGF与肿瘤内Treg、MDSCs、M2型TAMs的数量存在正相关，而抗VEGF治疗可使这些细胞的比例出现显著下降。因此，VEGFR抑制剂的出现使TME“免疫正常化”成为可能，并有望辅佐免疫治疗而改善当前形势下的“免疫耐药困局”。图1.VEGF-R2与免疫正常化而事实也证明“免疫靶向联合”绝非一个口号那么简单，IMBrave肝癌试验表明：接受贝伐珠单抗（抗VEGF-A）和阿替利珠单抗（抗PD-L1）联合治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者总生存期（OS）显著优于标准一线系统治疗方案索拉非尼。此外，COSMIC-多队列试验的I/II期初步结果表明，卡博替尼（一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有VEGF抑制活性）与阿替利珠联合治疗转移性肝癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和前列腺癌也有很大的潜力。

2.胃癌/胃食管结合部癌的VEGF抗血管生成治疗

OhtsuA等研究者在年发表了首个贝伐珠单抗单药+单纯化疗对比单纯化疗一线治疗转移性GC患者的研究。联合治疗在ORR（46%vs.37%）和PFS（6.7vs.5.3个月）等指标上均显现优势，遗憾的是患者的OS获益并不显著（12.1个月vs.10.1个月）。同样身为生物大分子抗体的VEGF抑制剂雷莫芦单抗在二线治疗中获得了“双丰收”，FuchsCS的研究表明：和最佳支持治疗相比，雷莫芦单药治疗组中位OS领先（5.2个月vs.3.8个月，P0.05）；而和紫杉醇单药治疗相比，雷莫芦联合紫杉醇治疗将患者的中位OS延长了2.2个月（9.6个月vs.7.4个月，P0.05）。基于以上优异结果，年后研究者们陆续开展了一些有关抗VEGF小分子TKI的研究：在一项II期随机安慰剂对照试验（N=）中，瑞格非尼显著改善了晚期GC/GEJC患者的中位PFS（2.6个月vs.0.9个月，HR=0.4）。另一项II期随机试验评估了卡博替尼治疗例共9种肿瘤类型患者的疗效和安全性。所有患者每天口服卡博替尼mg，一日一次，为期12周。胃癌队列中21例患者12周ORR达到10%，DCR达到33%。常见≥3级的不良事件包括疲劳、腹泻、高血压和掌跖红肿感觉障碍。以上结果均说明VEGF抗血管生成治疗在晚期GC/GEJC领域取得了重要突破。

3.胃癌/食管癌的免疫检查点抑制剂治疗

3.1PD-1受体抑制剂±抗CTLA-4药物的应用KEYNOTE-拉开了PD-1抑制剂治疗GC/GEJC的帷幕，该研究主要探索帕博利珠单抗三线/后线治疗不可切除、PD-L1阳性的EC患者的疗效和安全性，经治疗患者ORR率达30%，中位应答期（mDoR）为15个月。之后KEYNOTE-研究进一步扩大研究人群，证明了帕博利珠单抗在PD-L1阳性GC/GEJ人群中也可获得优异疗效（ORR15.5%，mDOR16.3个月）。KEYNOTE-的大获成功使帕博利珠单抗被FDA批准用于三线及后线PD-L1阳性GC/GEJ患者的治疗。但值得注意的是，虽然PD-1抑制剂在PD-L1阳性人群中收获满满，但在联合阳性评分(CPS)10的患者（PD-L1阴性）亚组中较为惨淡，PD-L1阴性患者的整体ORR仅为5.5%，远低于PD-L1阳性患者（15.5%）。年的ATTRACTION-2研究纳入日本、台湾和韩国三个国家/地区患者，探究了纳武利尤单抗对比安慰剂治疗复发或难治性不可切除GC/GEJC的疗效及安全性差异。结果表明患者中位OS提升显著（5.3个月vs.4.1个月，P0.），12个月生存率达到26.2%（高于安慰剂组10.9%）。1年后I/II期的CheckMate-研究也公布了结果，纳武利尤单抗单独治疗晚期GC/GEJC患者的ORR和12个月OS率分别为12%和39%，联合抗CTLA-4药物伊匹木单抗的ORR和12个月OS率分别为24%和35%。表明纳武利尤的后续研究结果十分值得期待。然而，PD-1抑制剂在对抗传统化疗时却遇到了极大挑战。在KEYNOTE-基础上后续进行的III期研究KEYNOTE-未能证明帕博利珠在一线治疗环境中相较于化疗具备优越性（HR=0.85），即使在CPS10亚组中，帕博利珠和化疗疗效也未存在显著差异。而III期KEYNOTE-结果显示，接受帕博利珠治疗的不可切除或在一线治疗中进展的晚期EC患者在OS指标上未和化疗组拉开差距。表1.免疫检查点抑制剂和VEGF治疗不可切除的GC/GEJC的重要研究一览尽管以PD-1为主的单纯免疫治疗遇到了挑战，但PD-1联合化疗在特定人群中却表现出优异的疗效。III期KEYNOTE-试验显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗组整体中位OS（12.4个月vs.9.8个月；HR=0.73）和中位PFS（6.3个月vs.5.8个月；HR=0.65）均更优。值得注意的是，CPS≥10亚组患者中位OS（13.5个月vs.9.4个月；HR=0.62;95%CI,0.49-0.78）和中位PFS（7.5个月vs.5.5个月;HR=0.51）获益更加显著。同样，CheckMate-研究表明在GC/GEJC患者中，纳武利尤单抗+化疗组相较单独化疗显示出更长的中位OS（HR=0.80）。但联合组的的毒性更高（3-4级治疗相关不良事件，联合组vs.化疗组：59%vs.44%）[31]。总之，这些研究表明：在特定人群中选择合适的联合治疗方案可在一定程度上克服免疫治疗的耐药抵抗问题。3.2PD-L1受体抑制剂±抗CTLA-4药物的应用PD-L1受体抑制剂±抗CTLA-4药物在GC/GEJC领域的已开展研究不多。一项针对一线治疗进展晚期GC/GEJC患者开展的I/II期试验（NCT）报道德瓦鲁单抗单用（ORR0%，12个月OS率4.6%）或联合替西木单抗均显示出一定的抗肿瘤疗效（ORR7.4%，，12个月OS率37%）。而JAVELINGastricIII期临床研究报道了另一种PD-L1抑制剂阿韦鲁单抗三线治疗晚期GC/GEJC患者的结果，发现与三线化疗相比，阿韦鲁单抗没有改善研究OS或PFS终点。基于抗PD-L1药物开展的研究并未对特定分子标记物进行亚组分析，亦没有联合化疗进行阳性对照研究，但仅有结果的相似性表明其疗效不具有普遍性，探索特定人群并制定合适的联合方案无疑是必要的。

4.新机遇：VEGF-R2靶向联合免疫检查点抑制治疗胃/食管癌

年后开始陆续出现关于抗VEGF-R2大分子单抗联合ICO治疗GC/EC的研究报道。而在GC/EC患者中，雷莫芦单抗+纳武利尤单抗、雷莫芦单抗+帕博利珠单抗以及雷莫芦+德瓦鲁单抗均取得了令人鼓舞的成果。I期NivoRam研究最终纳入了46名进展期胃癌患者（其中44%的患者为PD-L1阳性），第一阶段未观察到剂量限制毒性（DLT）的主要终点，随后II期结果显示：患者整体ORR为26.7%，DCR为62.2%；另一主要终点---6个月的无进展生存率达37.4%（90%置信区间：25.7-49.2%）。此外，雷莫芦和帕博利珠单抗组合也有斩获，一项HerbstRS等人发起的多队列Ib期研究报道了雷莫芦+帕博利珠组合治疗3种肿瘤（患者包括既往接受治疗的GC/GEJC患者）的结果(n=41)。结果表明联合用药的安全性可管理，其中患者ORR为7%，DCR为44%。另一项雷莫芦单抗联合德瓦鲁单抗的一项Ia期单臂试验中表明，免疫联合靶向二/三线治疗29例晚期GC/GEJC亚组患者的ORR达21%，中位达PFS12.4个月。目前关于VEGFR小分子TKI联合ICO的研究也在陆续开展。FukuokaS等人开展了一项瑞格非尼联合纳武利尤单抗治疗化疗难治性胃癌的研究，联合治疗的ORR为44%，中位PFS和中位OS分别达到了5.6和12.3个月，研究中≥3级治疗相关不良事件的发生率占40%，通常表现为皮疹、蛋白尿、掌跖红肿和感官障碍。阿帕替尼（VEGF-R2抑制剂）联合卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）也在一项I期多队列研究中显现出初步疗效。该试验对接受联合治疗的进展期胃癌和肝细胞癌患者进行了评估主要终点为6个月和12个月的总生存率。中期分析结果显示，在接受推荐剂量治疗的患者中，DLT发生率为26.7%（4/43），3-4级不良事件发生率为60%（20/33），安全性可控。在GC/GEJC人群中联合方案的客观缓解为16%（4/25），DCR达78%。Saeed等人目前还针对卡博替尼+德瓦鲁单抗组合进行了I/II期CAMILLA试验，该方案主要治疗晚期既往治疗失败的胃和食管腺癌患者，主要终点为最大耐受剂量。这项研究目前仍在进行中，但第一阶段的结果给人以极大信心：当卡博替尼的剂量从20毫克增加到60毫克时，并没有出现剂量限制毒性，此时20例（25%）患者中有5例出现部分缓解（PR），17例出现DCR，疾病进展（PD）的中位时间长达16周（范围：8-40周）。证明了VEGF靶向免疫组合的广阔应用前景。

5.机遇与挑战

从已有数据看，尽管VEGFR抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂作为单一药物治疗GC/EC癌均显示出一定的疗效，但由于目前尚未有VEGFR+PD-1/PD-L1与传统化疗的对照研究出现，所以联合方案的获益点和反应预测因子的机制仍需进一步研究。迄今为止，患者PD-L1表达、高TMB和MSI水平已被证实与PD-1/PD-L1治疗预后相关，同时凭借Checkmate-、KEYNOTE-等研究的推动，CPS评分也成为了PD-1治疗的重要预测因素，而VEGFR+PD-1/PD-L1是否可为非MSI-H患者带来福音还需要更细致的观察。基于此，VEGF靶向+免疫治疗无疑具备巨大的潜在价值，但在联合治疗的大背景下，指望其在所有患者身上均显现优异疗效是不现实的，如何将GC/EC领域相关的生物标志物与免疫/靶向疗效有机结合起来，才是整个免疫联合治疗面临的最大挑战。未来关于VEGFR+PD-1/PD-L1的研究重点必定是对生物标志物的开发，从而更好预测ICO和VEGF靶向药物之间的协同作用。此外，我们从晚期GC/EC中VEGFR+PD-1/PD-L1抑制剂的早期试验结果可以看出，这种联合方式已经初现疗效，未来临床也更有可能对VEGFR+PD-1/PD-L1联合化疗/其他治疗进行更广泛的研究。如果联合疗法在III期试验中得到疗效证实，那么VEGFR+PD-1/PD-L1必将为患者带来更多获益。

参考文献

SaeedA,etal.TheintegrationofimmunecheckpointinhibitorswithVEGFtargetedagentsinadvancedgastricandgastroesophagealadenocarcinoma:areviewontherationaleandresultsofearlyphasetrials[J].JHematolOncol,,(1).

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