医院第六医学中心急诊科辛天宇译刘树元校

■摘要

脓毒症（Sepsis）或低灌注状态导致的严重乳酸酸中毒（血液pH7.2）与高死亡率相关，消除诱发因素仍然是最有效的治疗方法。尽管有人提出了碳酸氢钠（NaHCO3）的治疗建议，但该建议并不能改善患者的心血管功能或降低死亡率。这可能是因为NaHCO3治疗可导致血清钙浓度降低和细胞内酸化产生了过量的二氧化碳（CO2）。动物研究显示，在输注NaHCO3同时给予过度通气并输注钙可以改善心血管功能，说明这些方法有助于展现出NaHCO3治疗的积极方面。其他缓冲溶液（比如：THAM，Carbicarb或透析液）也可提供碱基，而且不良反应很少。需要在人体中对这些治疗方法进行研究。与乳酸酸中毒相关的细胞损伤可能部分归因于NHE1（一种细胞膜Na+/H+交换蛋白）的激活。在动物实验研究中，选择性NHE1抑制剂可改善心血管功能，使乳酸酸中毒症状减轻并降低死亡率，从而支持其在未来可能会在人体中进行进一步研究。乳酸在Sepsis和低灌注状态下蓄积的两个主要机制是：组织缺氧和肾上腺素诱导的有氧糖酵解增加。针对这些机制可以施加更有针对性的治疗。该电解质酸碱平衡紊乱教学案例介绍了一名患有急性乳酸酸中毒的患者，并介绍了当前和未来的治疗方法。

索引词

乳酸酸中毒；乳酸盐；碳酸氢盐；碱；代谢性酸中毒；THAM；Carbicarb；Sepsis；缺氧；有氧糖酵解；透析；NHE1

编者注：本文是一系列典型病例讨论的一部分，这些病例着重讨论电解质酸碱平衡紊乱的诊断或治疗。

■前言

患有Sepsis或存在低灌注状态的患者，其急性乳酸酸中毒的发生与细胞功能障碍和死亡率增加有关。消除或控制诱发因素仍然是唯一有效的治疗方法。一般常规治疗是使用碱剂，但其作用尚未得到证实。由于去除诱发因素可能具有挑战性，所以有效的治疗常难以实现。

在此电解质酸碱平衡紊乱教学案例中，介绍了患有严重Sepsis和乳酸酸中毒的患者。我们讨论了乳酸酸中毒的病理生理学进展，从而为将来的针对性治疗提供了框架。

■案例报告

临床病史和初始实验室数据

一名54岁的白人男性，因心悸、过度换气并且精神状态异常收入院治疗，既往病史有酗酒、酒精性肝硬化、抑郁症、药物滥用和胰腺炎引起的糖尿病。提供的病历报告显示，患者近期没有饮酒或吸毒。正在使用的药物包括胰岛素、辛伐他汀和鱼油。体格检查：血压为/95mmHg，无体位性改变，体温为99°F（37.2℃），脉搏为85次/分，呼吸为18次/分。6小时后，患者出现心动过速，血压降至/50mmHg，体温升高至°F（38.3℃）。随后进展为少尿症和严重的酸血症，血乳酸浓度明显升高。入院及随后的实验室检查结果见表1。

资料补充

血培养为阴性。胸部和腹部的CT无特殊发现。剖腹探查未发现肠缺血证据。

诊断

严重Sepsis；急性肾损伤；急性乳酸酸中毒；酒精性肝硬化；高钠血症。

临床随访

针对可疑感染给予抗生素治疗，并给予晶体液和升压药以支持血液循环。由于肾衰竭合并乳酸酸中毒，开始进行连续静脉-静脉血液透析（CVVH）治疗。血压稳定在/70mmHg，血乳酸水平降至5mEq/L，之后保持在4至6mEq/L之间。他接受了肝移植评估，但由于严重的合并症而无法进行肝移植。患者住院的第8天去世。

讨论

该患者有严重Sepsis和肝病，血清碳酸氢盐浓度急剧降低至10mEq/L，血液pH降至7.15，血乳酸水平升高至20mEq/L。这些结果完美诠释了急性乳酸酸中毒的经典定义：血乳酸水平≥5mEq/L，血液pH值≤7.35，血清碳酸氢盐的浓度≤20mEq/L。因为PaCO2的下降值小于与血清碳酸氢盐下降相适应的预期值，所以他还存呼吸性酸中毒。阴离子间隙变化值与碳酸氢盐变化值之比（ΔAG/ΔHCO3-）为1.3，这与单纯的急性乳酸酸中毒或者代谢性碱中毒与代谢性酸中毒混合存在相一致。前者诊断似乎最有可能，因为患者不存在促使发生代谢性碱中毒的条件（利尿剂，呕吐或胃引流）。

尽管酸血症和低碳酸血症常同时存在，但高乳酸血症患者有时不存在这些情况，这是因为酸碱紊乱可同时存在，例如代谢性碱中毒或呼吸性碱中毒。尽管如此，高乳酸血症常意味着乳酸酸中毒的存在，即乳酸和H+在体液中净增加。有限的数据表明，在特定的血乳酸水平下，酸血症预示着更差的临床结局；但是，这个重要问题还需要进一步的研究论证。

Sepsis或低灌注状态下持续的高乳酸血症可使死亡率≥60％。接下来，我们首先简要描述一下目前乳酸酸中毒的治疗方法，然后，随着对酸碱平衡紊乱的病理生理机制理解的深入，从中我们可以找到未来潜在的治疗方法。

积极进行复苏治疗，使循环和呼吸获得支持是治疗乳酸酸中毒的第一步。哪种晶体液可以作为液体复苏的最佳溶液仍在研究中，但目前认为使用生理盐水和平衡盐溶液两者都可以。监测中心静脉压和氧饱和度来指导治疗是有争议的。血管加压素和正性肌力药可以根据需要使用，但应避免过量使用，以防止由于组织灌注减少或过度刺激β2-肾上腺素受体导致高乳酸血症的恶化。人体组织的最佳氧供取决于足够的心输出量、PaO2和血红蛋白浓度。必要时可能需要进行有创机械通气以确保足够的PaO2并预防出现高碳酸血症。

快速采取针对特定原因的措施是有效治疗急性乳酸酸中毒的关键。在Sepsis治疗中，尽早给予合适的抗生素和控制感染源是至关重要的。由于担心此患者可能存在局部肠缺血，所以进行了剖腹探查术。

当存在严重的酸血症（血液pH7.2）时，可能会损害心血管功能和血流灌注。因此，许多临床医生将会补碱，以提高血液pH值到一个看似安全的水平（pH约7.2）。由于细胞内pH值和细胞间质pH值的降低被认为是急性代谢性酸中毒导致细胞功能紊乱的关键因素，因此补碱的目的旨在增加细胞内、细胞间质以及血液的pH值。

NaHCO3一直是最常用的碱（高渗或等渗溶液）。然而，大多数的研究发现，它并不会改善心功能或者降低死亡率（表2）。这主要归因于两个不利因素。首先，由于H+被碳酸氢盐缓冲而产生CO2。CO2迅速穿过细胞膜进入细胞内，而碳酸氢盐向细胞内的移动受到阻碍，有可能引起细胞内呼吸性酸中毒。重要的是，并非所有的研究都提示NaHCO3给药后会出现细胞内酸化。这最有可能发生在迅速给予大量碳酸氢盐时，特别是对于循环系统严重衰竭的患者，会促进组织中CO2的蓄积。因此，使用碳酸氢盐时也许应该个性化一些。如果循环充分或仅受到中度损害，碳酸氢盐的给药可能不会产生细胞内酸化，而是仅仅改善关键部位的酸碱参数。相反，对于那些应用碳酸氢盐容易使细胞内酸化的个体而言，应考虑使用其他无副作用的缓冲液（例如THAM[三羟甲基氨基甲烷]或含有Na2CO3的缓冲液）。中心静脉血气分析或心脏指数的测量可能有助于做出判断。

其次，pH值的增高促使钙与体循环血浆蛋白的结合增加，从而降低了游离钙含量并抑制心血管功能。任何可以增加关键部位pH值的碱均会导致这种变化。并且有证据表明，乳酸酸中毒本身也会降低钙浓度。

这两个不利影响都可以最小化。例如，可以采取过度通气方式减少CO2的潴留，当提高细胞内和血液的pH值时可输注钙以稳定钙的浓度，这样可以改善心肌功能。同时，那些因失血引起的乳酸酸中毒的大鼠，给予碳酸氢盐治疗后，还可以减少维持血压所需的升压药数量。

给予碱治疗时，临床医生应尝试将血液pH值保持在7.2以上。选择此pH值是因为更低的目标值会降低动物的心脏收缩力，以及抑制了心肌纤维的收缩（分离自人的衰竭心脏），并被认为与增加死亡率有关。将血液pH值提高到7.2，可以改善心脏的收缩力，恢复心肌和周围血管对内源性和外源性儿茶酚胺的反应性。

为了将血清碳酸氢盐的浓度增加到目标值，我们假设所输注的碳酸氢盐分布在50％的体重（以千克表示）的空间中（碳酸氢盐空间），从而计算出需要碳酸氢盐的补充量。但这仅是估计值，需要每隔几个小时就要对酸碱参数进行一次监测，以便于剂量调整。考虑到患者已存在高钠血症的情况，应给予输注等渗碳酸氢盐溶液。

或者选择另一种方法，使用不会产生大量CO2（或可消耗CO2）的缓冲碱可能会对细胞功能改善起到一定作用。基于此目的，表3总结了各种缓冲方式的特点。

THAM通过其胺基来缓冲H+。与NaHCO3相反，它不产生CO2，因而可能会降低PaCO2。当给CO2潴留的个体应用THAM时，它增加血清碳酸氢盐浓度方面与NaHCO3一样有效，可改善患者心脏收缩力，同时也可纠正酸碱平衡紊乱。为了排除酸，THAM必须从体内清除。当肾功能正常时，这很容易实现；但当肾功能下降时，这个过程就会受到限制。作为一个小分子，THAM是可以被透析清除的。因此，肾功能下降可能不妨碍其使用。由于它是唯一被批准用于治疗酸碱紊乱疾病的其他碱，因此有必要对THAM治疗带来的益处和并发症开展进一步研究。

有人建议将包含有机酸阴离子的平衡盐溶液作为碱的来源用于液体复苏，比如乳酸林格液和Plasma-Lyte（BaxterHealthcare），但它们能否用于代谢性酸中毒的治疗尚未得到证实。同样，由于在重度肝病患者中有机酸阴离子的代谢受限，这些平衡盐溶液可能不适合在这些人群中使用。因此，同样输注1L乳酸林格液，对于肝功能正常的人来说血乳酸水平不会明显升高，但对于严重肝病患者的影响可能会很大。体外研究表明，乳酸可能对心血管功能有抑制作用，所以了解这一点很重要。

Na2CO3在缓冲过程中也会消耗CO2。因此，在20世纪80年代开发了NaHCO3和Na2CO3的1：1混合物，称为Carbicarb。在动物实验中，它改善了血液和细胞内的酸碱参数，同时几乎不产生CO2。一项针对轻度代谢性酸中毒患者的单中心研究表明，相较于NaHCO3，Carbicarb并没有明显优势，并且从未将其引入到临床实践中。综上所述，看起来有必要对该碱剂进行进一步的研究和评估。

透析治疗是输送大量碱的有效方法。透析期间，透析液中的碱扩散到患者的血液中。另外，还可以在透析过程中静脉输注碱。透析的优点是可以很容易控制细胞外液量和血清渗透压，而这两个参数会受到高渗NaHCO3的影响。另外，通过使用钙浓度≥3.0mEq/L的透析液，可以给机体输送足够的钙来稳定血清钙浓度。尽管可以采用间歇性血液透析，但我们更喜欢连续性肾脏替代治疗（尤其是CVVHD）。通过这种方式，可以调节所输送碱的用量和速度，以减少CO2生成和调节酸碱参数的任何快速变化。当然，通过补充碱（包括通过血液透析方式），哪怕只是对体液进行了相对碱化，也会刺激6-磷酸果糖激酶使乳酸产生增加。尽管如此，血液透析还是可以减少发生高乳酸血症的几率并改善机体酸血症状况。

血液透析可清除引起严重代谢性酸中毒的物质，例如酒精和二甲双胍中毒，并通过此方法有效地治疗了这两种疾病。还可以应用透析方法除去乳酸，不过去除量要小于其生成量。对于乳酸酸中毒和肾功能下降的患者，我们开展血液透析治疗的门槛较低，但有必要进行对照研究以确定其风险与受益比。

迄今为止，我们所讨论的这些治疗方法，并未降低乳酸酸中毒患者的发病率和死亡率。但是，基于对乳酸酸中毒和细胞损伤的发病机理的更深入了解，有些措施可能会改善临床结局。

如图1所示，当乳酸产量超过其消耗量时，可发生高乳酸血症。在低灌注状态和Sepsis中，乳酸的净生成过量可以由两种截然不同的机制驱动：首先，组织缺氧损害线粒体氧化并导致乳酸过度产生和乳酸利用不足。当酸血症与缺氧并存时，肝脏就转化为乳酸的净生成器官。全身的氧气输送量不足引起全身缺氧，相关的微循环功能障碍也会减少氧气的摄取，从而引起局部组织缺氧和高乳酸血症。组织缺氧通常被认为是导致乳酸净生成增加的主要机制。

第二种机制是由血液循环中高水平肾上腺素刺激的有氧糖酵解（不是通过组织缺氧或者化学试剂或药物导致的氧化磷酸化受损这两种方式去刺激产生的糖酵解）。肾上腺素通过与β2质膜上的肾上腺素能受体结合，直接和通过刺激广泛存在的钠/钾泵（Na+/K+-ATP酶）来促进糖酵解发生，并且消耗了ATP。尽管此时乳酸的利用也会增加，但是远不及产生的多。这被认为是Sepsis高动力阶段发生高乳酸酸血症的主要机制。然而，有氧糖酵解和组织缺氧常常导致Sepsis和低灌注状态下的高乳酸血症。

最后，在血流动力学稳定的Sepsis患者中，可能通过抑制丙酮酸脱氢酶使得肝脏对乳酸的清除率下降。在Sepsis和低灌注状态下，慢性肝病会进一步减少乳酸清除。但是，单纯的慢性肝病仅会引起轻度高乳酸血症。肾衰竭增加了乳酸清除的难度。

从理论上讲，这些机制中的任何一种都可以在特定患者中占主导地位，从而迫使人们采用不同治疗方法。如果仅存在组织缺氧，则应强调采取措施保持组织氧输送。如果存在微血管功能障碍，可用多巴酚丁胺、乙酰胆碱、硝酸甘油或新型药物改善微循环来治疗高乳酸血症，而与全身血流动力学情况无关。相反，如果有氧糖酵解占主导地位，阻止肾上腺素的释放及其带来的影响，可能会让患者获益。尽管阻断肾上腺素受体会可以减少高乳酸血症的发生，但同时也会减少氧的输送。如果两种机制都有效，则可以选择针对每种机制的最佳方案。

目前，识别乳酸产生机制的方法还在研究中，尚未在临床上使用。例如，微循环直接可视化手持设备正在临床研究中。需进一步的研究去找到针对特定机制的方法，从而可以针对发病机制采取措施来改善临床结局，同时避免了无效甚至有害的治疗方法。

识别出细胞功能障碍的途径可以帮助我们找到治疗的特定靶点。比如，如果存在组织缺氧，会损害重要的细胞过程并导致细胞死亡。输送充足的氧气将改善细胞功能，同时阻止乳酸的净产生。

乳酸酸中毒时，细胞内pH的降低可激活Na+/H+交换蛋白1（NHE1）（细胞膜中普遍存在这种蛋白）导致细胞损伤。给那些因严重的低血容量、Sepsis或创伤而导致乳酸酸中毒的实验动物应用选择性NHE1抑制剂，可改善其心脏功能、减少炎症反应、改善乳酸酸中毒症状并降低死亡率。

据推测，在这些模型中，NHE1激活导致Na+内流，使细胞功能受损；另外由于组织缺氧诱发ATP减少抑制Na+/K+-ATP酶活性，使得Na+流动不能反向进行。如果乳酸酸中毒的产生主要是由有氧糖酵解驱动的话，大量的β2肾上腺素受体被激活，刺激了Na+/K+-ATP酶，这样以来可能防止了细胞内钠的超负荷，从而表现出NHE1抑制剂的作用。虽然有限的关于Sepsis的实验室研究提示使用NHE1抑制剂能够获益，但仍需要进一步的研究来测试NHE1抑制剂在乳酸酸中毒的非低氧模型中的作用。当然，NHE1抑制剂的有益作用可能是多因素的。考虑到NHE1抑制剂带来的令人鼓舞的成果，有必要在急性乳酸酸中毒的实验模型中进行进一步的研究。如果这些方法证明是成功的，则将有望进行人体研究。

由于二氯乙酸试验的结果令人失望，需要进一步加强对乳酸酸中毒时细胞功能障碍的认识。尽管二氯乙酸（一种丙酮酸脱氢酶的刺激物）显著减轻了高乳酸血症，但它并没有改变急性乳酸酸中毒患者的血流动力学或生存率。

乳酸本身对细胞功能的作用仍存在争议。离体蛙心的研究表明，外周血乳酸浓度的增加与心脏功能受损之间存在相关性。然而，在心脏移植后，输注大量的乳酸钠可将血液中的乳酸水平提高至15mEq/L，而患者的心输出量却没有降低。需要进一步的研究来证明清除乳酸可能带来的潜在益处。

需要对患者进行适当的监测才能有效治疗乳酸酸中毒。应当评估血流动力学状态、血红蛋白水平和动脉血氧饱和度。关于使用常规靶向治疗或中心静脉导管置管术的争议不断，尤其是在Sepsis患者中。持续高乳酸血症提示不良预后，因此需要对血乳酸水平进行监测。对动脉或静脉进行乳酸检测都是可以的，因为这些值基本上通用。一些专家提倡使用连续性血乳酸测定法来确定乳酸清除率，以判断治疗是否有效。高乳酸血症的治疗是以乳酸恢复正常化为目标的治疗。但这种方法的价值尚未得到证实。

评估组织的酸碱环境对指导治疗很重要。通常方法是测量动脉血气，但静脉血气的使用也越来越多。在没有严重低灌注的个体中，任何一种方法都是可以的。然而，在严重的组织灌注不足时，动脉血的pH值和PaCO2与静脉血（和组织）有显著差异。尽管如此，在此类患者中进行中心静脉血气监测是否有临床价值仍未得到证实。当然，重症患者可以通过动脉血气监测来评估肺的气体交换能力。其他检测组织酸碱环境的方法，例如胃张力测量（gastrictonometry）和舌下CO2测量法也正在研究中。这些措施在监测乳酸酸中毒患者中的作用尚不清楚。

总之，急性乳酸酸中毒预后不良，快速诊断和治疗对于降低死亡率至关重要。有些较新的策略，例如探寻潜在的机制并应用针对性治疗的方法以及给予选择性NHE1抑制剂，可能是有益的，值得进一步研究。以血乳酸水平恢复正常（至2mEq/L）为目标的治疗方法已显示出一定的获益，仍在研究中。

鉴于这种疾病对临床结果的影响至关重要，因此对各种治疗方案的随机对照研究将有助于建立循证医学治疗方法。关键的教学要点总结在方框1中。

文献来源

JeffreyAKraut,NicolaosEMadias.LacticAcidosis:CurrentTreatmentsandFutureDirections.AmJKidneyDis.;68(3):-.doi:10.3/j.ajkd..04..

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